Pharmacovigilance : « la vérité, toute la vérité rien que la vérité »

Santé publique

Pharmacovigilance : « la vérité, toute la vérité rien que la vérité »

Par Jean-Bernard HUNGARO (**)- Août 2011

Introduction Iatrogénie

Définitions (1) : « Se dit d’un trouble ou d’une maladie provoqué par un acte médical ou par des médicaments, même en l’absence d’erreur du médecin ».

(1a) « Tous les effets indésirables provoqués par les médicaments ».

(1b) « La iatrogénie est dite INEVITABLE lorsque les effets indésirables sont liés de manière inéluctable à un médicament ou lorsqu’un incident ou accident complètement inattendu est imputé à l’administration d’un médicament ».

« La iatrogénie est dite EVITABLE, lorsqu’elle découle du non respect des règles du bon usage du médicament ».

Les risques d’intoxications médicamenteuses touchent, en particulier, les personnes les plus vulnérables : personnes âgées, enfants, femmes enceintes...depuis plus de dix ans (2), les remontées d’effets indésirables augmentent et représentent une part non négligeable des hospitalisations. Curieusement, la pharmacovigilance reste le parent pauvre de nos institutions gouvernementales. Malgré les alertes émises par les centres de pharmacovigilance, les études dans ce domaine sont rares et le problème est de santé publique.

Cependant, il faut saluer l’activité permanente des centres de pharmacovigilance en France (3) qui, chaque jour, ne manquent pas de relever les effets indésirables dus notamment aux médicaments. L’information médicale tronquée, l’automédication encouragée à tort et l’absence de formations continues chez les médecins généralistes sont des facteurs de risque. Mais ils ne sont pas les seuls.

Iatrogénie médicamenteuse : « les causes »

Lorsque madame MICHU sort de chez son médecin généraliste avec dans la main une ordonnance contenant plus de six médicaments, ni cette patiente ni son médecin ne peuvent imaginer le risque encouru par la prise de plusieurs médicaments.

D’abord, parce que madame MICHU est une personne de plus de soixante ans, souffrant de poly pathologies (diabète de type 2, hypertension artérielle, malformation cardiaque et arthrose) qui nécessitent des traitements lourds.

Ensuite, parce que son médecin généraliste n’a pas pris le temps de vérifier les interactions médicamenteuses, d’ailleurs est-il outillé pour ?, car il s’est basé essentiellement sur un bilan biologique et ne pouvait pas consacrer plus de quinze minutes à sa patiente, la salle d’attente étant pleine à 19h00.

C’est un schéma classique de la vie quotidienne d’un cabinet médical de ville.

1

A cet exemple se greffe la première cause de iatrogénie médicamenteuse et d’atteinte à la santé publique :

 Déficience d’information et/ou de formation du médecin :

Le cas précédent expose clairement la situation de travail de la plupart des médecins généralistes libéraux : surcharge de travail, augmentation inévitable de la patientèle due à la diminution du nombre de médecins libéraux, travail administratif contraignant et lourd des organes sociaux, pas de temps pour se former et s’informer.

Ainsi, le médecin généraliste se trouve devant une triple problématique :

1. 1-  Comment satisfaire une patientèle de plus en plus exigeante, informée (souvent mal) en appliquant d’abord la méthode de l’écoute ?
   
2. 2-  Comment minimiser le risque d’interactions médicamenteuses en prescrivant moins mais bien et juste ?
   
3. 3-  Est-il réellement nécessaire de prescrire à chaque consultation ?
   

A la base de ces trois points, il est nécessaire de rappeler le peu de place qu’occupe la pharmacovigilance dans le parcours d’études du médecin.

 Déficience d’information et d’éducation du malade :

En consultant divers magazines, des sites de santé et des forums, les patients croient détenir la vérité sur les maladies et surtout sur les traitements. Certes, les moyens d’informations ont évolué grâce notamment à Internet. Cet outil redoutable déverse chaque seconde des flots de conseils, d’articles et de publicités voire de ventes en direct de produits pharmaceutiques. Comment trier le vrai du faux ?

Aller chercher la vraie information, la plus crédible et la plus objective est une opération délicate, voire impossible et trop souvent seule la surface immergée de l’iceberg est perçue.

Pourtant, il suffit de peu pour sensibiliser le public aux bonnes conduites thérapeutiques : ainsi, l’assurance maladie peut se vanter d’avoir réussi sa campagne de prévention sur l’utilisation des antibiotiques. Les résultats sont implacables : diminution des prescriptions et de la résistance aux germes. Mais cela est insuffisant pour l’ensemble des classes thérapeutiques. Le peu de moyen dont dispose cette institution (l’assurance maladie), la rend quasi absente du terrain de la communication. Comment s’y retrouver sur des sites gouvernementaux (type AFSSAPS) lorsqu’on est noyé dans des recommandations souvent douteuses alors que sur un même thème d’autres agences proposent des méthodes plus cohérentes. Dans ces eaux troubles, seule l’industrie pharmaceutique semble tirer son épingle du jeu. Le terrain de la formation est libre : elle occupe et s’accapare ce domaine stratégique en proposant aux médecins généralistes des formations de tous genres. Mais, en réalité, c’est un appel indirect à la prescription.

Entre information tronquée et souci de pratiquer une médecine au plus proche du patient, les médecins généralistes et les patients se perdent dans les labyrinthes de la publicité, de la désinformation et de l’encouragement à l’automédication.

2

 Erreur de prescription

Comme nous l’avons déjà mentionné (4), la multiplication des molécules pour une même classe thérapeutique, l’apparition des génériques et les médicaments en OTC (5) n’arrangent en rien les choix thérapeutiques et augmentent le risque d’erreur de prescription.

Hormis les logiciels de prescription (pas toujours performants), la littérature limitées (le Vidal n’étant plus une référence), le médecin généraliste ne dispose quasiment pas d’outils d’évaluation thérapeutique crédibles et indépendants. Le flux de magazines médicaux reçus au cabinet (pour la plupart gratuits) ne présente pas d’intérêts majeurs vu que le principal financeur de ces revus est l’industrie pharmaceutique.

Aussi, lorsque le médecin recherche une information dont il a besoin (souvent en urgence), la consultation de bases de données internationales et indépendantes prend du temps dont il ne dispose pas. Alors, il se reporte sur le peu de données accessibles (recommandations, RCP,...).

Cependant, s’agissant d’informations nationales, leur utilisation doit être prudente.

Souvent, les recommandations s’éloignent de la réalité du terrain et des études récentes. A cela, s’ajoute l’interrogation sur l’indépendance des experts qui établissent ces recommandations.

Dans une telle difficulté d’exercice, la mesure pertinente du rapport bénéfice/risque d’un traitement est difficile à établir voire impossible.

Alors, les erreurs s’enchainent : médicament non approprié, sous dosage ou inversement surdosage, protocole mal défini, pathologie mal évaluée, prescription incomplète. Et les victimes ont pratiquement toutes le même profil : personne poly médique, souvent âgée et vivant seule.

Conséquences : hospitalisation comme nous le verrons plus loin, séquelles dans certains cas et décès dans d’autres et alertes en santé publique.

Pourtant, beaucoup de ces effets indésirables pourraient être évités (6).

 Déficience d’informations sur le patient

D’une façon globale, les données que possède le médecin sur ses patients sont assez bonnes. Cependant, dans certains cas (et ils sont nombreux), la connaissance de certains paramètres dans la vie du patient peuvent éviter l’accident iatrogénique.

Le passé médical, les antécédents dans la lignée parentale peuvent orienter le médecin vers la compréhension du fonctionnement global du patient en dehors de la symptomatologie. Certes, cette approche demande du temps à consacrer à la consultation et un recul sur les prescriptions précédentes, mais combien d’évitement d’erreurs à l’arrivée ?(7)

 Sous estimation des interactions médicamenteuses

La pharmacovigilance est inhérente à la formation de base du médecin. Peu encouragée dans les facultés françaises, elle est le parent pauvre de la médecine. Pourtant, c’est grâce à la connaissance des effets indésirables et des interactions médicamenteuses que la recherche avance, que les schémas thérapeutiques évoluent et que les médecins, in fine, prescrivent mieux.

3

Plusieurs facteurs sont à l’origine de cette sous-estimation :

1. La mauvaise habitude de prescription en nom de marque au lieu de privilégier la DCI plus significative en termes de pharmacologie. 
2. La multiplication des molécules identiques « me too ».
   
3. L’absence de données fiables, objectives, indépendantes et immédiatement disponibles pour le médecin en quête d’informations. 
4. La molécule elle-même et sa conception. La non transparence dans la plupart des essais cliniques financés par l’industrie pharmaceutiques (données cachées non publiées, essai versus placebo uniquement). 
5. Les conditions d’attribution de l’AMM (8).
   
6. Les recommandations de la HAS (9) ,dans le cadre des plans de santé publique, parfois peu pertinentes et pouvant orienter le praticien vers une application stricte sans considérer sa propre expérience. 
7. Les poly pathologies. La nécessité de prescrire devant l’état du patient fait oublier le risque encouru dans la prescription de plusieurs médicaments notamment dans les maladies chroniques.
   
8. Le peu de formation continue chez les médecins généralistes et le manque d’échanges pluridisciplinaires aggrave le risque d’erreurs.
   

 L’automédication

C’est la maladie des sociétés modernes à l’affût de la bonne santé coûte que coûte. Encouragée par les pouvoirs publics et la publicité de plus en plus forte des firmes pharmaceutiques (à tort), elle s’installe dans notre vie et contribue même à la dégrader sans que l’on s’en rende compte.

Ainsi, à titre d’exemple, la prise pour un simple rhume de décongestionnants associés à de l’ibuprofène peut entrainer des complications voire des chocs anaphylactiques (10).

Un mal de tête répété peut cacher une pathologie sous-jacente se propageant en silence et se manifestant ensuite par un constat clinique grave.

La prévention est de rigueur et elle doit passer par la consultation. Celle-ci peut-être préventive et épargner au patient des traitements lourds parfois à vie.

L’automédication doit être encadrée à tous les niveaux et en premier lieu par le pharmacien qui dispense le médicament. Aucun médicament n’est banal et la santé publique n’a pas de prix !

4

Iatrogénie en chiffre

Dés 1998, le ministère de la santé français demandait un rapport sur les effets indésirables liés aux médicaments (2). En voici les résultats principaux.

 En médecine de ville

18.7% des effets indésirables sont liés à une prescription médicale.

1.9% des prescriptions avaient induit une somnolence. 1.8% des prescriptions empêchaient les activités usuelles du patient. Plus de 4% des prescriptions provoquaient un abandon du traitement en cours.

 En milieu hospitalier

La iatrogénie médicamenteuse représentait 6.28% des journées d’hospitalisation (2a).

Ces valeurs n’ont guère évoluée aujourd’hui. 4 à 15% des hospitalisations sont imputables à une pathologie iatrogène. Un quart à la moitié de cette pathologie iatrogène serait en rapport avec une imprudence ou une erreur provenant d’un soignant ou du malade, donc évitable.

Dans une étude (2b), 70% des accidents iatrogéniques n’ont induit qu’un handicap modéré ayant duré moins de 6 mois. Dans 2.6% des cas, l’handicap était définitif et 14% des patients sont décédés dans le contexte de l’accident thérapeutique.

Cependant le taux de mortalité par rapport aux admissions varie d’une étude à une autre (2c). L’approche économique de ces accidents iatrogéniques est intéressante dans le cadre des plans de préventions de santé publique. Ainsi, aux USA, le coût annuel de la morbimortalité liée aux effets indésirables serait de 76.6 milliards de $ dont 47 milliards de $ dus à l’accident thérapeutique en absence de traitement approprié (2d).

Pour l’ensemble des accidents médicamenteux, l’allongement moyen de la durée de l’hospitalisation est de 2.2 jours avec un surcoût total moyen par malade de 3244 $/j.

Enfin, pour les accidents médicamenteux évitables, l’allongement moyen est de 4.6 jours avec un surcoût de 5857 $ / j.

Sur près de 300 millions de délivrances remboursées entre le 01 janvier 2000 et le 30 septembre 2001, 58 823 comportaient au moins une des Associations Formellement Contre-indiquée (AFCI) ciblées (11).

Ces délivrances correspondaient à 52062 prescriptions destinées à 38042 patients.

6 761 prescriptions correspondent donc à des renouvellements de traitement, soit plus de 11% des

délivrances des onze AFCI ciblées

15% des prescripteurs avaient prescrit au moins une fois l’une des AFCI ciblées (dont 31% chez les

médecins généralistes).
Parmi les prescripteurs AFCI, 88% étaient des médecins généralistes.

5

Une délivrance de l’une des AFCI ciblées a été identifiée au moins une fois pour plus des 70% des pharmacies visitées.


Cinq AFCI représentaient plus de 85% des AFCI identifiées. (11)

AFCI	NOMBRE DE PRESCRIPTIONS	NOMBRE DE DELIVRANCE	NOMBRE DE PATIENTS
antimigraineux de la famille des triptans (12) + dérivé de l’ergo de seigle (13)	21 299	25 836	15 522
Lévodopa ou agonistes dopaminergiques (14) + neuroleptiques antiémétiques (15)	7 979	8 994	4 653
Antibiotiques (macrolides) (16) + dérivés de l’ergo de seigle (17)	7 022	7 045	6 531
Cisapride (18) +antibiotiques (macrolides) (19)	6 446	6 507	5 806
Cisapride +antifongique azolé (20)	2 469	2 523	2 128

Source : Assurance Maladie


L’étude étant répartie sur l’ensemble du territoire, des disparités sont apparues.

Ainsi, si en Bretagne on recense 1,2 délivrances d’au moins une AFCI pour 10 000 délivrances, la région Centre se distingue par un taux nettement plus élevé : 2,4 délivrances d’au moins une AFCI pour 10 000 délivrances. (Tableau 1).

6

Tableau (1)
Fréquence de délivrance des médicaments comprenant au moins une AFCI.

Fréquence rapportée à 10 000 délivrances.


URCAM




CENTRE BOURGOGNE POITOU-CHARENTES LIMOUSIN AUVERGNE
ILE- DE- FRANCE PICARDIE FRANCHE-COMTE PACA
NORD- PAS- DE- CALAIS HAUTE- NORMANDIE ALSACE
CORSE AQUITAINE FRANCE CHAMPAGNE
MIDI- PYRENEES LORRAINE LANGUEDOC-ROUSSILLON BASSE- NORMANDIE RHÔNE- ALPES PAYS- DE- LA- LOIRE BRETAGNE
Source : Assurance Maladie
Ce tableau nous renseigne sur trois éléments clés

DELIVRANCES DE MEDICAMENTS PRESENTES AU REMBOURSEMENT

DELIVRANCES DES MEDICAMENTS COMPRENANT AU MOINS L’UNE DES ONZE AFCI CIBLEES

EFFECTIF EFFECTIF FREQ./10000
11 240 004 2777 2.4 7 371 697 1710 2.3 7 869 006 1795 2.3 3 302 629 733 2.2 5 840 147 1281 2.2
53 880 976 12922 2.1 10 184 707 2233 2.1 5 613 126 1203 2.1 25 471 131 5311 2.1 25 061 862 5139 2.0 9 938 437 1979 2.0 9 782 896 1946 1.9 1 085 554 217 1.9 14 211 015 2773 1.9 299 923 446 58823 1.9

6 730 954 13 107 029 12 763 440 11 631 306 6 580 987 24 448 326 14 889 881 12 952 741
:

1281 1.9 2434 1.9 2219 1.7 1925 1.7 1002 1.5 3714 1.5 2320 1.5 1641 1.2
risque. Globalement l’ensemble des médecins des interactions médicamenteuses avec des

 Aucune région n’est épargnée par les prescriptions à
sont confrontés à la même problématique de gestion
risques plus forts en région centre qu’en Bretagne par exemple.

•   La délivrance massive sans contrôle pose la question du rôle du pharmacien en temps que vérificateur d’ordonnance et conseil au patient. Une sensibilisation doit se faire à ce niveau et une formation plus poussée sur les interactions médicamenteuses et les risques de iatrogénie.
  
• 
  
•   Les prescriptions restent élevées dans notre pays et l’équation consultation = prescription ? peut être posée déjà au début de cette analyse.
  Les patients concernés varient également d’une région à l’autre mais les résultats corroborent les délivrances ci- dessus et montrent l’incroyable facilité de délivrance en pharmacie de ville. (Tableau 2)
  

7

Tableau (2)

Fréquence des patients ayant reçu une des onze AFCI ciblées pour 10 000 patients ayant obtenus une délivrance médicamenteuse.

URCAM

NOMBRE DE PATIENTS AYANT RECU AU MOINS UNE FOIS UNE DES ONZE AFCI

FREQUENCE DES PATIENTS AYANT RECU UNE DES ONZE AFCI POUR 10 000 PATIENTS AYANT RECU UNE DELIVRANCE 12

NORD- PAS- DE- CALAIS
LIMOUSIN 503 12

3794

PACA 3584 11 PICARDIE 1543 11
POITOU- CHARENTES
AQUITAINE 1845 10
MIDI –PYRENEES
CENTRE 1677 10
HAUTE- NORMANDIE
ALSACE 1288 10

1148

11

1702

10

1353

10
10 10 10 9 9

AUVERGNE FRANCHE- COMTE CORSE France
ILE- DE- France

825 775 155 38402 7810

LORRAINE 1441 9
LANGUEDOC- ROUSSILLON
BOURGOGNE 1009 9

1389

9
9 7 6 6 6

CHAMPAGNE- ARDENNES BASSE -NORMANDIE RHÖNE- ALPES PAYS –DE- LA- LOIRE BRETAGNE
Source : Assurance Maladie

820

638
2377
1424
1027

De janvier 2000 à septembre 2001, 22744 prescripteurs (15% des 152100 prescripteurs) ont prescrit au moins une fois l’une des onze AFCI ciblées.

20 110 médecins généralistes (31.1% des 64590 MG) ont prescrit au moins une fois l’une des onze AFCI ciblées. A eux seuls, ils représentent 88% des médecins prescripteurs de l’une des onze AFCI ciblées.

Quant aux spécialistes, 2634 d’entre eux sur les 87 510 (3%) ont prescrit au moins une fois l’une des onze AFCI ciblées.

En outre, 16 853 pharmacies ont délivré au moins une fois l’une des onze AFCI ciblées (72,4% des 23 270 pharmacies répertoriées en 2000).

A titre comparatif, au 1er janvier 2009, l’ordre national des médecins répertoriait 258 153 médecins inscrits dont 216 017 actifs. Il y a 94 909 médecins généralistes en exercice et 101 199 spécialistes. Nous y reviendrons plus loin.

Quant aux pharmacies, au 31 décembre 2008, 72716 professionnels en exercice dont 28 148 en officine.

8

Quelles sont les associations les plus prescrites ? Le tableau (3) nous renvoie à des résultats inquiétants mais qui s’expliquent et qui aujourd’hui encore suscitent des observations de vigilance dans le cadre des plans de santé publique.

Tableau (3)

de délivrances comportant au moins l’une des onze AFCI ciblées par type d’AFCI

AFCI	NOMBRE DE PRESCRIPTIONS COMPORTANT AU MOINS L’UNE DES ONZE AFCI CIBLEES	NOLMBRE DE DELIVRANCES COMPORTANT AU MOINS L’UNE DES ONZE AFCI CIBLEES
IMAO / MORPHINOMIMETIQUES	1 893	2 184
DEUX FIBRATES ENSEMBLES	1 639	2 231
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS / MICONAZOLE	1 278	1 337
CYCLINES / RETINOIDES	1 102	1 157
STATINES / KETOCONAZOLE	458	512
ANTICOAGULANTS ORAUX / MICONAZOLE	477	487
TRIPTANT / DERVES ERGOT DE SEIGLE	21 299	25 836
LEVODOPA / NEUROLEPTIQUES ANTIEMETIQUES	7 979	8 994
ATB (MACROLIDES) / DERIVES ERGOT DE SEIGLE	7 022	7 045
CISAPRIDE / ATB (MACROLIDE)	6 446	6 507
CISAPRIDE / ANTIFONGIQUES AZOLES	2 469	2 523
TOTAUX POUR ONZE AFCI CIBLEES	52 062	58 823

Source : Assurance Maladie

D’une façon plus précise et pour pouvoir argumenter nos hypothèses de départ, voyons maintenant quelles populations par tranche d’âge sont concernées par ces types d’associations contre indiquées. (Tableau (4))

9

Tableau (4)


Répartition des AFCI dans les différentes tranches d’âges (en %)

ASSOCIATIONS

TRIPTAN / DERIVES ERGOT DE SEIGLE

ATB (MACROLIDES) / DERIVES ERGOT DE SEIGLE CISAPRIDE / ATB (MACROLIDES) LEVODOPA / NEUROLEPTIQUES ANTIEMETIQUES CISAPRIDE / ANTIFONGIQUES AZOLES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS / MICONAZOLE CYCLINES / RETINOIDES DEUX FIBRATES ENSEMBLES

IMAO / MORPHINOMIMETIQUES

NOMBRE DE PATIENTS CONCERNES

15 522 6 531

5 806 4 653
2 128
1 106
753 751
738

0-19 20-39 40-64 65-74 75 et plus
Répartition des patients par tranche d’âge (%)

3.8 39.2 52.7

3.6

0.7
3.2
8.0
43.8
12.8
27.8
1.1
17.8
39.4
39.4
9.2
10.4

8.7 33.5 46.0 8.7
38.6 12.5 28.9 11.9

0.8 15.5 18.2

21.7

43.6 8.5 23.9 11.3

0.2 1.9 40.1

30.0

40.9 42.2 14.2 1.6

0.1 2.9 47.7

31.4

0.1 2.7 33.1 24.7

ANTICOAGULANTS 419 00 2.6 26.0 32.0 ORAUX / MICONAZOLE

STATINES /
KETOCONAZOLE
TOTAUX
Source : Assurance Maladie

360

0.6 5.3 62.8 22.2

38 387 12.1

26.6 40.5 10.4

A ces résultats, une observation : un même patient a pu être concerné par plusieurs des onze AFCI ciblées. Ce qui explique la différence entre le total du tableau (4) et celui du tableau (3).

La poly pathologie des personnes âgées est confirmée (tranche d’âge : 40-74 ans) ce qui implique des risques supérieurs aux autres tranches d’âges mais également la répétition d’erreur de prescription et de délivrance.

Quant aux médecins, la proportion de ceux qui prescrivent des AFCI est édifiante (Tableau (5))

10

Tableau (5)


Prescripteurs par type AFCI et Pharmacies ayant délivrées l’AFCI

ASSOCIATIONS
TRIPTAN / DERIVES ERGOT DE SEIGLE ATB (MACROLIDES) / DERIVES ERGOT DE SEIGLE
CISAPRIDE / ATB (MACROLIDES) LEVODOPA / NEUROLEPTIQUES ANTIEMETIQUES CISAPRIDE / ANTIFONGIQUES AZOLES
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS / MICONAZOLE

TOUTES SPECICIALITES CONFONDUES (GENERALISTES INCLUS)
NOMBRE %
10 550 6.9
5 477 3.6
4 608 3.0
4 039 2.7
1 697 1.1
1 014 0.7

GENERALISTES SEULS
NOMBRE %

PHARMACIES
NOMBRE %

9 456 14.6 10 453 44.9
5 327 8.2 5 387 23.1
4 033 6.2 4 844 20.8

3 819 5.9

4 092 17.6

1 372 2.1 1 998 8.6
997 1.1 1 051 4.5

IMAO /
MORPHINOMIMETIQUES
CYCLINES /
RETINOIDES
DEUXFIBRATES 637 0.4 583 0.9 765 3.3 ENSEMBLES
ANTICOAGULANTS 380 0.2 373 0.6 415 1.8 ORAUX / MICONAZOLE
STATINES /
KETOCONAZOLE
Source : Assurance Maladie

Ainsi, en accord avec notre approche (21), les médecins généralistes sont les plus gros prescripteurs et pour cause : le patient s’oriente en premier lieu chez son médecin traitant.

682 0.4

632 0.4
318 0.2

645 1.0 768 3.3

298 0.5 854 3.7

373 0.6

415 1.8

11

Conséquences

Inévitablement, la multiplication des prescriptions sans tenir compte des effets indésirables et des interactions médicamenteuses conduit à des accidents iatrogéniques et à l’émergence des plans de santé publique.

En dépit de l’importance de cette conséquence, pas ou peu d’études semblables à celles que nous avons cité existent en France.

Pourtant, aujourd’hui nous devons être encore plus vigilants, entre autres parce que la population médicale ne cesse de diminuer (comme nous l’avons vu plus haut), les personnes âgées sont de plus en plus nombreuses et parce que les molécules présentent de plus en plus d’incertitudes sur leur toxicité pour des raisons que nous évoquerons plus loin. Un appel européen a été lancé par les autorités françaises (22) afin de palier à la désertification médicale.

Or, il est important d’avoir en mémoire certains marqueurs indispensables :

•   Le taux de prévalence des effets indésirables chez les malades hospitalisés est de 10.3%
  
•   Le taux d’incidence des hospitalisations pour incident iatrogénique grave est de 3.2%.(23)
  
•   12.5% des patients de plus de 70 ans admis dans les services d’accueil des centres
  hospitaliers en région ont présenté un effet indésirable médicamenteux grave. Dans 20% des
  cas, il ya implication directe liée au moins à la prise de deux médicaments.(24)
  
•   Une personne âgée prenant au moins deux médicaments s’expose à un nombre d’interactions
  médicamenteuses variant de 1 à 10 avec effet clinique et/ou biologique. (25)
  Pour notre étude prise en référence, quelles conséquences cliniques des AFCI ? (Tableau (6)). 
• 
  Tableau (6)
  
  
• Risques encourus par la prescription d’AFCI
• 
  

AFCI	RISQUES
TRIPTAN / DERIVES ERGOT DE SEIGLE	VASOCONSTRICTION ARTERIELLE
ATB (MACROLIDES) / DERIVES ERGOT DE SEIGLE	ERGOTISME
CISAPRIDE / ATB (MACROLIDES)	TORSADE DE POINTE
LEVODOPA / NEUROLEPTIQUES ANTIEMETIQUES	ANTAGONISME RENDANT LES TRAITEMENTS INEFFICACES
CISAPRIDE / ANTIFONGIQUES AZOLES	TORSADE DE POINTE
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS / MICONAZOLE	HYPOGLYCEMIE
IMAO / MORPHINOMIMETIQUES	SYNDROME SEROTONINERGIQUE
CYCLINES / RETINOIDES	HYPERTENSION INTERCRANIENNE
DEUX FIBRATES ENSEMBLES	RHABDOMYOLYSE
ANTICOAGULANTS ORAUX / MICONAZOLE	HEMORRAGIE
STATINES / KETOCONAZOLE	RHABDOMYOLYSE

Source : Assurance Maladie

Ces cas pourtant ne sont pas exhaustifs. Dans la pratique quotidienne du médecin généraliste, les réactions à des médicaments (effets indésirables) ne sont pas si rares dans leur forme bénigne. 

12

Mais ne disposons pas, hélas, d’informations suffisantes sur tous les effets indésirables survenus car une réalité s’impose : la surcharge de travail du médecin généraliste ne lui laisse guère le temps de remplir des dossiers de pharmacovigilance lorsque cet effet est sans gravité pour le patient. Dans bien des cas, le traitement est changé sans suite.

La traçabilité de ces évènements est pourtant nécessaire pour suivre l’évolution des traitements et des médicaments eux-mêmes dans le temps. C’est le seul moyen, dont dispose le praticien, pour évaluer l’efficacité d’un traitement et avoir du recul dans la manipulation des molécules.

L’autre réalité, dont le praticien doit prendre conscience, c’est celle de l’industrie pharmaceutique. Elle doit fournir sécurité et efficacité pour ses produits. Elle n’est en mesure de garantir ni l’une ni l’autre. Cette donnée doit être parfaitement intégrée dans la vie professionnelle du médecin et du pharmacien. Le premier pour apporter guérison et sécurité à son patient, le second pour être crédible dans les conseils qu’il prodigue à sa clientèle.

Or, les informations qui parviennent de l’industrie pharmaceutique sont largement biaisées par l’aspect purement commercial dans lequel se sont engouffrées les firmes pharmaceutiques ces trente dernières années. A cela, s’ajoute le manque de transparence dans le déroulement des essais cliniques lorsque ceux-ci sont financés par les firmes. Entre études dissimulées et donc non publiées, résultats tronqués et investigateurs à la solde des firmes, quel crédit peut-on accorder aux molécules entrant sur le marché à de rares exceptions près ? Comment peut-on prétendre soigner quand le patient est relégué à la dernière place ?

Mais les états ont aussi leur responsabilité dans cette dérive et ce à plusieurs niveaux :

1. Au niveau de la formation de base du médecin : la pharmacovigilance doit être une matière scientifique à part entière en occupant une place importante dans le cursus médical et pharmaceutique. La maitrise des interactions médicamenteuses et des effets indésirables est un passage incontournable dans l’administration de tout traitement. Par ailleurs, l’expérience clinique doit être la référence de base pour le médecin et l’inciter à mener une réflexion en profondeur avec ses patients sur le choix de la thérapeutique.
   
2. Cette première approche entraine une seconde : la diminution des prescriptions médicales et donc la maîtrise des dépenses de soins et des plans de santé publique.
   
3. Au niveau de l’attribution des AMM : la multiplication des molécules d’une même classe est la recette privilégiée des firmes pharmaceutiques au détriment de la recherche et de la réelle innovation. Les agences de médicament et l’AFSSAPS, en particulier, se basent sur le service médical rendu qui nous parait obsolète aujourd’hui. En effet, quel est l’intérêt pour le patient d’avoir une 15ème statine sur le marché ou un 20ème antidépresseur alors que leur ASMR est mineur voire nul ? Ne serait-il pas plus logique de juger un dossier que sur l’amélioration du service médical rendu ?
   
4. Au niveau de la réalisation des essais cliniques : confier la réalisation des essais cliniques à des entreprises privées est dangereux pour la santé publique. En effet, les exemples ne manquent pas sur des cas où l’aspect commercial a prédominé sur la réelle efficacité du produit entrainant des dizaines de décès et des procès à n’en plus finir
   

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(Cas de VIOXX, ZYPREXIA, etc..). Les centres de recherche médicale à l’instar de l’INSERM sont en mesure de réaliser des prouesses dans le domaine de la recherche, de l’épidémiologie et de la synthèse à condition de disposer des moyens, quasi inexistants aujourd’hui. Il est intolérable et injustifiable de ne pas disposer dans les dossiers de demande d’AMM certaines études en défaveur du médicament en développement ou des résultats peu probants. Par ailleurs, bien souvent la méthodologie est remise en cause car la firme n’a évalué son médicament que versus placébo. Les études comparatives manquent cruellement !!

Quel crédit peut-on donner à des résultats insuffisants techniquement et cliniquement ?

5. Au niveau du suivi de la vie du médicament : le médecin comme le pharmacien sont les acteurs incontournables de la remontée des informations de pharmacovigilance. Grâce à ces données, il est possible de demander des études complémentaires à la firme, voire retirer le produit ou exiger des informations dans telle ou telle indication dans l’intérêt de la santé publique. Or aujourd’hui, la remontée systématique des infos n’existe pas faute de temps, de lourdeurs administratives, de motivation du médecin. 
   
   
   Pourtant, les centres de pharmacovigilance fonctionnent plutôt bien. Les informations centralisées (en majorité de l’hôpital) sont bien répertoriées et, périodiquement, certains centres (26) émettent des bulletins riches d’enseignements pour la pratique médicale. La mesure des effets indésirables graves est une étape dans l’amélioration du médicament et du traitement en particulier. Que tous les médecins ne l’oublient pas ! 
6. Au niveau de l’automédication : le rôle du pharmacien dans cet axe est primordial. Il est le spécialiste de la délivrance et à se titre doit prévenir, interroger et conseiller sa clientèle. Or, l’étude précitée montre bien la limite de la fonction dans les cas mentionnés. Il n’y a pas de médicament banal. Tous sont toxiques dans certaines conditions. Vendre deux boîtes de paracétamol en vente libre peut-être un acte inconscient, si l’on sait les dégâts que cela peut engendrer sur la fonction hépatique affaiblie. De même, un ibuprofène pédiatrique conseillé par un pharmacien à un enfant de six mois n’est pas le bon choix au regard du rapport bénéficie/ risque défavorable versus paracétamol.Il est inutile de transformer un mal banal en effet indésirable grave en faisant passer les intérêts économiques (marges pour les pharmaciens) avant les problèmes de santé publique. La passivité des différents gouvernements successifs en France est étonnante lorsque chez nos voisins belges et néerlandais, la prescription médicamenteuse n’est pas systématique et le renforcement de la vigilance est systématique. 

La situation ne s’arrange pas

Les conditions de travail des médecins généralistes ne s’arrangent guère et la population de cette catégorie médicale diminue d’année en année. Au premier janvier 2009, 94 909 médecins généralistes étaient en activité. L’augmentation du nombre de médecin comparativement à l’année 2000 (64590) est à prendre avec modération car il est en voie de diminution de 10% sur 10ans (27). A l’horizon 2020, nous ne pourrons compter que sur moins de 180 000 médecins toutes spécialités confondues et la projection à l’horizon 2030 donne une augmentation des médecins généralistes que de +0.6% seulement !

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Plus grave encore, la densité médicale ne cesse de fondre d’année en année. Ainsi en 2008, elle était de 300,2 médecins pour 100 000 habitants. En 2009, ce nombre n’était plus que de 290,3 pour 100 000 habitants. Par ailleurs, la médecine de ville ne semble plus attirer les nouveaux entrants dans le métier. Et ceux qui y sont, cherchent à en partir pour devenir médecins salariés. Moins de contraintes, plus de temps libre.

Pour ceux qui ont fait le choix de rester dans le circuit de la médecine libérale, la tâche n’est pas simple. Augmentation de la patientèle dans les cabinets (départs non remplacés), horaires de plus en plus difficiles à assumer, flambées des prix des assurances, une assurance maladie contrôlant de plus en plus les actes.... Comment dans ces conditions extrêmes le médecin peut-il mener à bien sa mission de soigner correctement ? A-t-il le temps de se pencher sur les interactions médicamenteuses et les études récentes ? A-t-il le temps de bien traiter, en étant sûr du traitement qu’il va prescrire ?

La réponse est non.

Pourtant, cette population médicale doit être aidée soutenue et écoutée. Elle est la source d’informations la plus extraordinaire de la chaîne de suivi de la vie du médicament, car elle est au plus proche de la vie réelle du patient, de son ressenti, de son évolution physique et mentale. Elle est à même de fournir à tous les acteurs de santé des résultats, des conclusions, des observations révélatrices du fonctionnement du médicament en ambulatoire.

La faire participer à l’élaboration des recommandations émises par la haute autorité de santé ne serait que justice. Hélas, lorsqu’on lit certaines de ces recommandations, on est très loin de la réalité du terrain, de la clinique en ambulatoire.

Soigner est un « art », et comme tout art, la médecine navigue souvent dans l’inconnu, l’empirique et l’incertitude. Pourtant, au détour de ces approches, il existe des réussites phénoménales parfois miraculeuses mais atteintes grâce à l’instinct et à la finesse.

Le patient n’est pas un ensemble de symptômes mais un « tout » composé d’une parti émotionnelle », une autre « sociale » et enfin une partie « génétique ». Le tout, formant la personnalité de l’individu avec ses certitudes ses doutes et ses inquiétudes.

Conclusion

L’un des défis de la médecine moderne ces 15 prochaines années sera de maîtriser et d’anticiper les effets indésirables graves et les interactions médicamenteuses tout aussi dangereuses. La participation de tous les acteurs de la santé est indispensable voire obligatoire.

Les gouvernements d’abord : en reprenant à leur compte les décisions fondamentales des plans de santé. La recherche clinique doit être une priorité pour tous les pays européens, en tissant des réseaux indépendants agissant dans le but précis de trouver des réponses à des questions médicales précises. L’attribution des autorisations de mises sur le marché (AMM) doit être revue de manière cohérente, juste et médicalement acceptable.

Par ailleurs, une politique de développement de la pharmacovigilance à tous les stades de la formation médicale nous semble indispensable à la réussite du plan de prévention. Les centres de pharmacovigilance en France font un travail formidable souvent dans l’ombre et pourtant grâce à ces chercheurs et ces « collecteurs d’informations » les choses bougent lentement mais sûrement. L’indépendance de ces centres est une excellente chose pour la qualité des rapports et des alertes.

Il est urgent d’encourager les médecins en général et les généralistes en particulier, à tisser des liens plus étroits avec ces centres d’informations. Leur travail gagnerait en qualité sans aucun doute.

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L’industrie pharmaceutique ensuite : absente des grandes découvertes ces 20 dernières années, cette industrie n’est que l’ombre d’elle-même. Emportée par des intérêts financiers parfois indécents, elle se veut être une industrie du 21ème siècle, celle de l’innovation et de la découverte. En réalité, elle n’innove point mais commerce beaucoup. La recherche n’est pas son souci premier. Seuls, la rentabilité et les profits l’intéressent. Pourtant, un retour à ses fondamentaux servirait la médecine et les patients en particulier. Capable de mobiliser des millions de dollars pour des opérations promotionnelles, elle serait bien inspirée de mobiliser autant de moyens pour mettre au point des nouveaux traitements.

Le médecin généraliste et le pharmacien : à eux deux forment le circuit de pharmacovigilance le plus puissant s’ils mettent en commun leurs observations. L’un par l’aspect clinique, la recherche et les interrogatoires des patients, l’autre par le conseil qu’il peut apporter à son client, le retour d’informations de celui-ci et la notification éventuelle de réactions. Dans ces deux approches une seule condition doit être impérativement remplie : « l’indépendance de réflexion ». Par le flot d’informations biaisées déversé par l’industrie pharmaceutique, chez le médecin comme chez le pharmacien, cette condition est souvent absente pour cause de conflits d’intérêts.

Enfin le patient, celui par qui tout arrive. Les bonnes nouvelles « le traitement fonctionne » et les mauvaises « hospitalisation pour causes d’évènements iatrogéniques ». Pourtant, il est oublié par ceux qui mettent au point ces mêmes traitements. Oublié dans sa douleur, impuissant face à des décisions parfois limites dans le choix thérapeutique, souvent incapable de s’exprimer sur son mal car celui-ci n’est pas là où l’on pense le trouver, il parait livré à lui-même dans un circuit pas toujours clair, mais toujours coûteux.

Or, ce même patient doit être le centre de l’action médicale. Il doit être pris dans sa globalité, écouté, compris et bien entendu « guéri ».

Rassurer le patient ce n’est pas systématiquement prescrire des médicaments au risque de le mettre en danger dans un cas ne nécessitant pas de traitement. La solution est avant tout « intérieure » (28). La vérité est que les médicaments peuvent nous rendre malades (29). Alors vigilance!

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(**) : Jean-Bernard HUNGARO, est docteur en chimie pharmaceutique. Après une longue expérience dans l’enseignement, la recherche et l’industrie pharmaceutique, il consacre aujourd’hui son activité à la formation médicale et scientifique indépendante.

Spécialisé dans les affaires pharmaceutiques et médicales, il porte un regard objectif et indépendant sur l’évolution des soins au niveau mondial et analyse les perspectives à venir. Cette dynamique innovante permet au lecteur d’avoir une vision globale et rigoureuse de notre système de santé publique, des dangers qui le guettent, mais aussi des espoirs sur les recherches médicales en cours au sein des différents laboratoires médicaux universitaires (américains, européens et autres).

Ses formations riches en documentation et en interactivité son largement sollicitées par divers publics : spécialistes (médecins, pharmaciens, biochimistes et autres), mais également par de nombreuses entreprises soucieuses de la santé au travail de leurs collaborateurs.

Déclaration de conflits d’intérêts : Jean-Bernard HUNGARO déclare n’avoir aucuns conflits d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique.

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BI BL I O G RAPHI E


1: Petit Larousse
1a : Bulletin juridique de la santé publique « Sécurité sanitaire et pharmacovigilance » ;
novembre 1998 ; 12 : 8-10.
1b : AFSSAPS : bulletin de pharmacovigilance « Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance » ; mai 2001 : 1 :1-2.
2 : Rapport QUENEAU : la documentation française : « Rapport de mission sur la iatrogénie médicamenteuse et sa prévention » ; Mars 1998.
2a : APNET : Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement Thérapeutique.
« Iatrogénie observée en milieu hospitalier. A propos des 109 cas colligés à partir d’une enquête transversale de l’APNET ». QUENEAU P., CHABOT JM, RAJAONA H., BOISSIER C., GRANDMOTTET P. ; Bulletin de l’Académie de Médecine ; 1992 ; 176 ; N°4 ; 511-529.
2b: “ The nature of adverse events in hospitalised patients: results of the Harvard Medical Practice Study II “. LEAPE L., BRENNAN TA., LIARD N. and Col.; N.Eng.Jou. Med.; 1991, 324; 377 – 384. 2c:”Reporting of adverse events in hospitals in Victoria 1994-1995”.O’HARA DA, CARSON NJ; MJA, 1997, vol.166; 460-463.
3 : 31 centres de pharmacovigilance en France : consulter : www.centres-pharmacovigilance.net
4 : « Médicalisation des problèmes socio-économiques : halte à la surconsommation médicamenteuse inutile » ; Jean-Bernard HUNGARO, 26 mars 2010.
5 : OTC : Over-The-Counter : médicaments en vente libre en pharmacie de ville.
6 : « Iatrogénie chez le sujet âgé de plus de 75 ans dans un service de post urgences. Etude prospective de cohorte avec suivi à 6 mois » ; Anne-Laure FAUCHAIS, I.PLOQUIN ; la revue de médecine interne, (27) : 2006 ; 375-381.
7 : « Ces médicaments qui nous rendent malades » ; Sauveur BOUKRIS ; Le cherche Midi ; 2009 ;
p : 45-72.
8 : www.afssaps.fr ; rubrique : dossier de demande d’AMM.
9 : www.has-sante.fr ; les recommandations du HAS.
10 : l’association Pseudo éphédrine et ibuprofène est interdite de commercialisation aux USA par la FDA (Food and Drug Administration), mais est commercialisée en France sous la marque : RHINADVIL. 11 : « Onze associations formellement contre-indiquées » ; étude CNAMTS-DDRI-DSM, édité le 1er janvier 2003.
21 : « Médicalisation des problèmes socio-économiques : halte à la surconsommation médicamenteuse inutile » ; Jean-Bernard HUNGARO, 26 mars 2010.
22 : la demande en médecin généraliste est si forte que le gouvernement français a passé accord avec des pays de l’est pour recruter des médecins généraliste dans les zones rurales.
23 : IMBS. JL, POUYAU P. HARAMBURU F. « Iatrogénie médicamenteuse. Estimation de sa prévalence dans les hôpitaux français » ; Thérapie ; 1999 : 54 (1) ; 21-27.
24- POUYAU P., HARAMBURU F., IMBS JL., BEJAD B. “Admissions to hospital caused by adverse Drug reactions: cross sectional incidence study” ; BMJ; 15 avril 2000 ; 320 : 1036-1037.
25 : PERROCHON PERRAULT-POCHAT MATTERN VAUDEL « Etude prospective des admissions des personnes âgées pour iatrogénie médicamenteuse en région Poitou-Charentes».

18

www.urcam-poitou-charentes.fr .
26 : Bulletin d’information de pharmacovigilance du CHU de Toulouse « Professeur Jean-Louis MONSTASTRUC » ; www.bip31.fr .
27 : « La démographie médicale à l’horizon 2030 : de nouvelles projections nationales et régionales » ; Ketty ATTAL-TOUBERT and Mélanie VANDERSCHELDEN ; Direction de la Recherche, des Etudes, de l’Evaluation et des Statistiques (DRESS) ; Etudes et Résultats :N° 679 – Février 2009.
28 : « La solution intérieure » ; Thierry JANSSEN ; Editions FAYARD ; Février 2006.
29 : « Ces médicaments qui nous rendent malades » ; Sauveur BOUKRIS ; Le Cherche Midi ; 2009 ;
p : 209-229.

19

Association Formellement Contre-indiquées (AFCI)
12. Triptans : traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine : exemple : naratriptan , sumtriptan et le zolmitriptan
13. Dérivés de l’ergot de seigle : ergotamine, dihydroergotamine, Méthysergide.
14. Lévodopa (L DOPA) et les agonistes dopaminergiques.
15. Neuroleptiques antiémétiques (alizapride, métoclopramide, métopimazine)
16. Macrolides (Spiramycine exclue)
17:13
18. Cisapride : traitement de la gastroparésie symptomatique prouvée (chez l’adulte).
Chez le nouveau-né, l’enfant jusqu’à 36 mois, traitement du reflux gastro-œsophagien compliqué par des affections respiratoires ou ORL, esophagie ulcérée.
19:16
20. Antifongiques azolés : fluconazole, intraconazole, kétoconazole, miconazole.
Remarques

•   Statines : atorvastatine et simvastatine et kétoconazole.
  
•   IMAO avec certains morphinomimétiques : péthidine, tramadol et dextrométorphane.
  

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